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/ AnwendungshinweiseKONFORMITÄT VON KÜHLKETTENFDA & ICH: Regulierungen und Standards fürtemperaturkontrollierte Versorgungsketten Pharmaceutical Research andManufacturers of America (PhRMA) Center for Drug Evaluation andResearch (CDER) Center for Biologics Evaluation andResearch (CBER) Europäische Kommission European Federation of PharmaceuticalIndustries Association (EFPIA) Japanisches Ministerium fürGesundheit, Arbeit und Soziales Japanischer Pharmaverband (JPMA) ICH-Sekretariat1Die beiden größten Risiken bei pharmazeutischen und biotechnologischenVersorgungsketten sind die mögliche Verfälschung des Produkts beim Transportsowie die Nichteinhaltung bundesstaatlicher Regulierungen, Richtlinien undStandards. An nächster Stelle kommt die Bemühung von Herstellern undVertreibern, in einer zunehmend globalisierten und immer komplexerenVersorgungskette, die Kosten gering zu halten.In Bezug auf Regulierungsaufgaben fallen die eng zusammenarbeitendenOrganisationen „US Food and Drug Administration“ (US-Verwaltung vonLebensmitteln und Arzneimitteln, FDA) und „International Conference onHarmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals forHuman Use“ (Internationale Konferenz für die Vereinheitlichung der technischenAnforderungen von pharmazeutischen Produkten für die Humananwendung,ICH) erheblich ins Gewicht. Die FDA hat die ICH zusammen mit derEuropäischen Gemeinschaft 1990 gegründet, um einen global einheitlichenAnsatz für das Verständnis und die Anwendung von technischen Richtlinien fürArzneimittelhersteller zu schaffen. Diese Vereinheitlichung führte zum Abbauunnötiger Wiederholungen bei kostspieligen Regulierungsprozessen, wodurcheffiziente Herstellungs-, Verarbeitungs- und Vertriebsmethoden für regulierteProdukte in einem globalen Rahmen gefördert wurden.Während die Gerichtsbarkeit der FDA primär in den USA und Puerto Rico gilt,ist die ICH eine internationale Organisation, welche die USA, Japan und dieEuropäische Union einschließt. Folgende andere Parteien sind ebenfalls in derICH involviert: International Federation ofPharmaceutical Manufacturers &Associations (IFPMA) Andere ICH-Sponsoren: HealthCanada, die europäischeFreihandelszone (EFTA) und dieWeltgesundheitsorganisation (WHO)2In diesen Anwendungshinweisenuntersuchen wir die FDARegulierungen und ICHRichtlinien, die sich auf dieVersorgungskettenverwaltungvon temperaturkontrolliertenpharmazeutischen undbiotechnischen Produkten beziehen,einschließlich der Folgenden: ICH Guidance for Industry Q1A(R2)Stability Testing of New DrugSubstances and Products(ICH-Richtlinie für IndustrieQ1A(R2)Haltbarkeitstests neuerArzneimittelsubstanzen und-produkte)

ICH Harmonised Tripartite GuidelinesQ6A and Q6B(Test Procedures andAcceptance Criteria for New Drugsand New Biotechnology) (ICHHarmonisierte, dreiteilige RichtlinienQ6A und Q6B (Testverfahren undAkzeptanzkriterien für neueArzneimittel und neue Biotechnologie)) FDA CFR-Titel 21 203.32, 203.36, 211.150 FDA 483-Beobachtungen beiKühlkettenanwendungenmit möglichenAbweichungsausgleichungenDurch den Transport vontemperaturempfindlichen Produktenwird die Versorgungskettezwangsläufig eine „Kühlkette“ (imEnglischen „Cold Chain“, manchmalauch „Cool Chain“ genannt), undProdukte, die in den Geltungsbereichbundesstaatlicher Gesetze undderen Durchsetzung fallen, erweiternden logistischen Prozess auf eineregulierte Kühlkette.Allerdings gibt es gegenwärtig wedereinen einheitlichen Standard nocheine Richtlinie, Regulierung,Dokumentation oder Schiedsstellemit weisender Kompetenz für einekonforme Kühlkette in einerbestimmten Region.3 Stattdessensehen sich Hersteller und Vertreibereiner Vielzahl von Regulierungen,Konferenzen, technischen Berichtenund Empfehlungen derunterschiedlichsten Stellen gegenüber.Eine ständig länger werdende Listevon Dokumenten, Gesetzgebungen,Anforderungen, Empfehlungen undRichtlinien zeigt, wie uneinheitlichdie aktuelle Regulierungsumgebungin der Kühlkettenverwaltung ist:Ein wissenschaftlicherAnsatz bei derKühlkettenverwaltungUm Ihren Ansatz bei derKühlkettenverwaltung auf einPrinzip zu vereinfachen, stellenSie sich selbst die Frage, die auchjede Regulierungsstelle (bzw. derenInspekteur) interessieren wird. Voneinem regulatorischen Standpunktaus betrachtet läuft alles immerauf die Qualität und VollständigkeitIhrer wissenschaftlichen (d. h.verifizierbaren) Kenntnisse einesProdukts hinaus sowie auf dieUmgebungen, die es vor Erreichendes Endbenutzers durchlaufen muss.Eine gängige Einleitung vieler FDAFormular 483-Beobachtungen lautet:„Ihre Firma hat keine wissenschaftlichzuverlässigen und angemessenenSpezifikationen, Standards,Probenahmepläne und Testverfahrenentwickelt, um sicher zu stellen,dass Komponenten, Produktbehälter,Zwischenprodukte sowieTransportmethoden den zutreffendenStandards für Identität, Stärke, Qualitätund Reinheit entsprechen.“Ähnlich wie in allen FDA-reguliertenAnwendungen sollten das Etablierenund Dokumentieren von Daten zuIhren Betriebsumgebungen, die„wissenschaftlich zuverlässig“sind, das grundlegende Ziel IhrerKonformitätsbemühungen Manager,Verpackungsingenieure und anderebeteiligte Personen müssen dieUmgebungsbedingungen undProduktparameter besser als jederInspekteur verstehen. Sobald dieKenntnisse über Bedingungen undParameter vorhanden sind, müssendiese dokumentiert werden, da sieansonsten wertlos sind.In den nachfolgenden Abschnittenbetrachten wir einige der wesentlichenFDA- und ICH-Regulierungenund -Richtlinien bezüglich derVersorgungskettenanwendungen.Wir zeigen ferner einige Beispiele der483-Beobachtungen und diskutieren,welche korrektiven und/oderpräventiven Aktionen die (möglichen)Abweichungen in den Probenausgleichen könnten.ICH-RichtlinieICH-Publikation: „Guidance forIndustry: Q1A(R2) Stability Testingof New Drug Substances andProducts“4 (Richtlinien für dieIndustrie: Q1(R2) Haltbarkeitstestsneuer Arzneimittelsubstanzen und-produkte) – hier wird der korrekteUmgang mit Temperaturschwankungenin Versand- und kurzfristigenLagerungsanwendungen beschrieben.Test- und Akzeptanzkriterien vonVerschlusssystemen für neueArzneimittel (chemisch) und neueBiotechnologie finden Sie in denfolgenden Richtlinien: Q5C Quality of BiotechnologicalProducts (Q5C-Qualität vonbiotechnischen Produkten): StabilityTesting of Biotechnological/BiologicalProducts5 Q6A Specifications: Test Proceduresand Acceptance Criteria for New DrugSubstances and New Drug Products(Q6A-Spezifikationen: Testverfahrenund Akzeptanzkriterien für neueArzneimittelsubstanzen und-produkte): Chemische Substanzen Q6B Specifications: Test Proceduresand Acceptance Criteria for New DrugSubstances and New Drug Products(Q6A-Spezifikationen: Testverfahrenund Akzeptanzkriterien für neueArzneimittelsubstanzen und-produkte): Biotechnologische/biologische ProdukteGleichwohl nicht spezifisch fürVertriebsanwendungen, enthaltendiese Richtlinien doch wertvolleKriterwien für das Erstellen vonTests, mit deren Hilfe die Produktewährend des Versands undkurzzeitiger Lagerung geschütztwerden. Ein wesentliches Elementbeim Erstellen einer konformenKühlkette ist die Entwicklungvon Testverfahren, welche dieVersandumgebung in Echtzeitund gemäß der wirklichen Weltdarstellen, einschließlich Primär- undSekundärbehälter, Transport- undLagerungsdauer, Jahreszeiten undKlimazonen.

Man sollte bedenken, dass es sichbei den ICH-Richtlinien nicht umStandards handelt. Vielmehr sinddiese als „Richtlinie für das Erfüllentechnischer Anforderungen “ zubetrachten, die „ in Verbindungmit etwaigen regionalenAnforderungen verwendet werdensollten “8. Qualitätsmanager,Kühlketteningenieure und allePersonen, in deren Bereicheine temperaturkontrollierteVersorgungskette gehört, sindverpflichtet, die ICH-Empfehlungenzur Kenntnis zu nehmen. FDAInspekteure nennen oft dieNichtkonformität der ICH-Richtlinien,wie etwa in dieser Abmahnung:9„Beachten Sie bitte, dass imRichtliniendokument mit dem Titel„Q7A Good Manufacturing PracticeGuidance of Active PharmaceuticalIngredients“ (ICH CGMP Guidance),das unter der Leitung der InternationalConference on Harmonisation ofTechnical Requirements for Registrationof Pharmaceuticals for HumanUse (ICH) die aktuellen optimalenHerstellungsverfahren (cGMP)beschrieben werden.Auch wenn die ICH cGMPRichtlinie keine Anforderungenauferlegt, berücksichtigt die FDAdiese Empfehlungen ebensowie alternative Verfahren zumErreichen derselben Ziele und mitgleichwertiger Qualitätssicherung,um festzustellen, ob die Produkteeiner Firma gemäß den aktuellenoptimalen Herstellungsverfahren inAbschnitt 501(a)(2)(B) der Verordnunghergestellt, verarbeitet, verpackt undgelagert worden sind.“In der Q5-Richtlinie empfiehlt dieICH unter „Storage ConditionsPart 6.3, Accelerated and StressConditions10“, dass Belastungstestsdurchgeführt werden, um dieBedingungen zu definieren, diebeim Transport auftreten und dasProdukt beeinflussen können. Bei derEmpfehlung von Testverfahren istdie Richtlinie notwendigerweise sehrausführlich, da alle unterschiedlichenProdukttypen, die versandt werdenkönnen, abgedeckt werden müssen.Im Rahmen der Testverfahrenwerden nicht nur die Bedingungenaufgeführt, die das Produktbeeinflussen, sondern es wird auchdefiniert, welche Tests am bestenfür das Bestimmen der Haltbarkeitgeeignet sind.„Untersuchungen unterBelastungsbedingungen könnennützlich sein um festzustellen, ob eineunbeabsichtigte Einwirkung andererals der vorgesehenen Bedingungen(z. B. während des Transports) eineschädliche Wirkung für das Produkthat und um abzuschätzen, welchespezifischen Testparameter die bestenIndikatoren für Produkthaltbarkeit seinkönnen. Untersuchungen bezüglichder Einwirkung extremer Bedingungenauf die Arzneimittelsubstanz bzw.das Arzneimittelprodukt könnennützlich sein, um Degradationsmusterzu erkennen und ggf. diese unter denempfohlenen Lagerungsbedingungenzu überwachen. Bedingungen solltensorgsam auf einer Fall-für-Fall-Grundlageausgewählt werden.“11Ähnlich bei neuenArzneimittelsubstanzen und-produkten:„Daten von der beschleunigtenLagerungsbedingung und, soweitzutreffend, von der intermediärenLagerungsbedingung, können verwendetwerden, um die Auswirkungenvon kurzzeitigen Verschiebungenaußerhalb der KennzeichnungsLagerungsbedingungen (wie siebeim Versand auftreten können) zuevaluieren.“12

Verwaltung von Nahrungsmitteln & Arzneimitteln (USA)Drei wesentliche Regulierungen der FDA befassen sich mit Kühlketten: 21 CFR 203.32 „Prescription Drug Marketing – Drug sample storage and handling requirements.“ (Vermarktungverschreibungspflichtiger Arzneimittel - Anforderungen für die Lagerung und den Umgang mit Arzneimittelproben)Dieser Unterabschnitt (D--Samples) besteht aus zwei Teilen, die festlegen, dass (a) „Lagerungs- und Handhabungs-bedingungen“ das Arzneimittel nicht nachteilig beeinflussen dürfen und dass (b) Hersteller, zuständige Vertreiber undderen Repräsentanten allen Arzneibuch- und Kennzeichnungsanforderungen entsprechen müssen.1321 CFR 203.36 „Fulfillment houses, shipping and mailing services, comarketing agreements, and third-party recordkeeping“(Erfüllungsort, Versand- und Verschickungsdienste, Co-Marketing-Vereinbarungen und Recordkeeping bei Drittanbietern)untersucht „Co-Marketing-Vereinbarungen“ mit allen Drittanbietern, die in den Versand und die Lagerung von Arzneimittelprobeninvolviert sind. In diesem Abschnitt wird festgehalten, dass der Hersteller oder Vertreiber für Recordkeeping und Dokumentationverantwortlich ist und dem „Prescription Drug Marketing Act“ (PDMA) und seinen Anhängen entsprechen muss. Das PDMADokument enthält Empfehlungen bezüglich 21 CFR Teile 203 und 205 und beschreibt, wie Arzneimittelprodukte bei derWeiterleitung vom Hersteller zum zuständigen Vertreiber (Authorized Distributor of Record, ADR) dokumentiert werden sollenund welche Regelungen bezüglich der Herkunft gelten.1421 CFR 211.150 von Unterabschnitt H: Aufbewahrung und Vertrieb - „Vertriebsverfahren“ legt fest, dass diese Produkte versandtwerden müssen unter Einhaltung: „ geeigneter Temperaturen und unter geeigneten Bedingungen gemäß den Anforderungen,falls zutreffend, bezüglich der Kennzeichnung solcher Arzneimittel oder gemäß den Anforderungen in der aktuellen Ausgabeeines offiziellen Kompendiums, z. B. das United States Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF).“„(2) Geeignete manuelle, elektromechanische oder elektronische Temperatur- und Feuchteerfassungsausrüstung, -geräteund/oder -protokolle müssen verwendet werden, um die richtige Lagerung verschreibungspflichtiger Arzneimittel zudokumentieren.“(3) Die Recordkeeping-Ausrüstung im Paragraph (f) dieses Abschnitts muss für alle gelagerten Arzneimittel befolgt werden.„(f) Recordkeeping“ legt fest, dass Arzneimittelvertreiber Datensätze und Bestandslisten führen müssen, die den Eingangund Vertrieb oder „sonstige Disposition“ von verschreibungspflichtigen Arzneimitteln belegen. Diese Datensätze müssendie Quelle der Arzneimittel, die Adresse des Ortes, von dem aus die Arzneimittel verschickt wurden, die Identität undMenge sowie die Daten bezüglich Empfang/Vertrieb/sonstige Disposition enthalten. Datensätze müssen drei Jahre langnach dem Datum ihrer Erstellung aufbewahrt und für eine Überprüfung zugänglich sein.15 Die Regulierungen deuten darauf hin, worauf es ankommt: die Dokumentation ist von maßgeblicher Bedeutung für die Einhaltungbundesstaatlicher Regulierungen. Unglücklicherweise hat die Versorgungskette aber viele Glieder, und jede einzelne benötigtzuverlässige Datensätze, wobei viele Beteiligte an einem Dokumentportfolio eines beliebigen Produkts in der Kette mitwirken.Zu den Beteiligten gehören typischerweise Testlabore und Hersteller für Arzneimittel oder biotechnische Produkte,Vertragshersteller und Verpackungsfirmen, Vertriebszentren, Großhändler und schließlich Gesundheitseinrichtungen oderApotheken. Der Vertriebspfad kann unterschiedliche Transporttypen und Klimazonen beinhalten, und jede neue Transportartund Lokalität weist ihre eigenen Temperaturschwankungen auf.Beim Einrichten eines Kühlkettenverwaltungssystems, das bundesstaatlichen Regulierungen genügen soll, benötigen Siedetaillierte Datensätze mit Haltbarkeitsdaten, geografischen Daten (einschließlich Klimazonen), Versand- und Lagerungsdaueran jedem Punkt des Transportwegs und Kontingenzverfahren für Verzögerungen, spezifikationsabweichende Bedingungen odersonstige unerwartete Ereignisse. Im nächsten Abschnitt betrachten wir einige gängige GDP-Abweichungen, die innerhalb derKühlkette auftreten können.PRODUCERAIRPORTAIRPORTWho? Where? How? Duration?Temperature range? Excursions?Typische Kühlketten-DistributionRECEIVER

Kühlkette 483sHier sind einige Auszüge aus Formular 483s16, die aufgrund von Feststellungen in direkter Verbindung mit Kühlkettenverwaltungausgegeben wurden. In der rechten Tabellenspalte haben wir Lösungen vorgeschlagen, um Abweichungen zu vermeiden, wie sienachfolgend aufgeführt sind und um eine GDP-konforme Kühlkette aufrecht zu erhalten.Auszug aus Formular 483Vorgeschlagene Lösung„Standardarbeitsanweisungen beschreibennicht, wie Kits verpackt oder mitKennzeichnungen versehen werden sollen,damit Temperaturspezifikationen währenddes Versands eingehalten werden.“Das Problem könnte hierbei sein, dass in der Standardarbeitsanweisung die entsprechendenInformationen nicht vorlagen, obwohl eine Leistungsqualifizierungs-Untersuchung im Rahmeneiner Verpackungs- und Kennzeichnungsvergabe durchgeführt (oder gar überhaupt nichtdurchgeführt) wurde. Bei einer korrekten Versandvalidierung sollte im Ergebnis ein Dokumentvorliegen, in dem die Standardverpackung und Kennzeichnungskonfiguration beschriebenwerden. Anhand von Standardarbeitsanweisungen wird sichergestellt, dass Kits gemäß dervalidierten Konfiguration verpackt werden und eine Kennzeichnung mit der zutreffendenTemperaturspezifikation tragen. Primärverpackung sollte im Verfahren „Identifcationof Requirements“ (Identifizierung der Anforderungen) ausgewiesen werden (siehe:TR3917-Verfahrensfluss) und in einem „Functional Requirements“-Dokument (FunktionaleAnforderungen) enthalten sein. Nehmen Sie eine für die funktionalen Anforderungen erstellteVerpackungszusammenfassung in die Versand-Standardarbeitsanweisung auf.„Es sind keine Datensätze verfügbar, diebelegen, dass Produkte innerhalb ihrerLagertemperaturanforderungen versandtund aufbewahrt worden sind.“Keine verfügbaren Datensätze könnte hierbei Folgendes bedeuten:1. Es gibt eine Überwachung, aber es wurden keine Datensätze aufbewahrt oder diese sindverlorengegangen. Im letzteren Fall handelt es sich um Problem der Datenspeicherung und-archivierung. oder2. Es gibt weder Überwachung noch Datensätze.Erforderlich ist eine Art von Überwachungsprogramm. Dies muss allerdings einem festenVerfahren unterliegen und gewährleisten, dass Datensätze überprüft und gepflegt werden.„Die Standardarbeitsanweisung verfügt nichtüber Akzeptanzkriterien für die Lagerungund den Transport von Materialien zwischenzwei Standorten.“Möglicherweise handelt es sich hierbei lediglich um eine unzulängliche Standardarbeitsanweisung.Eventuell lagen nicht die Spezifikationen vor, die im Formular 483 ausgewiesen worden wären.Wahrscheinlicher ist aber, dass die Standardarbeitsanweisung einfach schlecht geschrieben und/oder unzureichend überprüft wurde. Drei Elemente der Akzeptanzkriterien sind:1. Sie definieren die Art und Weise, mit der Standardarbeitsanweisungs-Benutzer bestätigen,dass Transport- und Aufbewahrungsverfahren wie vorgesehen funktionieren.2. Sie identifizieren die objektiven Ergebnisse eines Verfahrens. Sie müssen dabei dieProduktspezifikationen und die Prozessflussanforderungen berücksichtigen.3. Akzeptanzkriterien müssen messbar und verifizierbar sein.18„Temperaturspezifikationen werdennicht für den Versand verpackter undtemperaturüberwachter Massenprodukteund gefüllter Ampullen zum und vomAbfüllbetrieb definiert.“Die Spezifikationen müssen zunächst definiert und dann einer Versand-Standardarbeitsanweisung beigefügt werden. Eine Kopie des Chargendatensatzes, eine Haltbarkeitserklärungund/oder ein Analysezertifikat (COA) sollten ein Protokoll der Bedingungen bezüglich derQualität des Endprodukts liefern.19Verträge sollten auch Handhabungsanweisungen für alle Massen- und Fertigprodukte enthalten.20„Massenmaterialien, die für eine gekühlteLagerung vorgesehen sind, werdeneinige Tage vor dem Versand unterUmgebungsbedingungen gelagert.“Erforderlich ist entweder eine Standardarbeitsanweisung oder ein Verfahren, mit dem dieEinhaltung einer bestehenden Standardarbeitsanweisung befolgt wird. Eine einfache Lösungwäre das Einrichten einer validierten Lagerungsumgebung, sofern eine solche im Verlade-/Versandbereich fehlt.„Die Beladung eines LKWs mitfertiggestellten Ampullen zwischen einemStandort und einem anderen wurde nochnicht validiert.“Eine Lücke beim Qualifizieren des gesamten Transportflusses weist auf einen Mangelbeim Identifizieren des Transportverfahrens und beim Durchführen der in PDA TR39.17beschriebenen erforderlichen Qualifikationen hin.SchlussfolgerungDas Ziel jeder Versorgungskette ist der Transport von Produkten vom Hersteller zum Konsumenten. Der Erfolg einer Versorgungskette hängtjedoch ab von und wird gemessen an ihrer Fähigkeit, Produkte zu liefern, die ihrem eigentlichen Zweck beim Endverbraucher dienen. Fürpharmazeutische Versorgungsketten bedeutet dies, dass ein Produkt ohne Verschlechterung und mit vollständig intakter Wirksamkeit geliefertwird. Im Zusammenhang mit erfolgreichen Versorgungsketten sind Organisationen für die Durchsetzung von Regulierungen und für die Erstellungvon Qualitätsstandards nicht nur Schiedsstelle, sondern auch Qualitätspartner. Im Rahmen der Globalisierung und der Schwellenmärkte bittenviele Länder die ICH und FDA um Richtlinien für Ansätze zur Verbesserung der Kontrolle und der Leistung von Versorgungsketten. Durch einefeste Verankerung Ihrer regulatorischen Konformität in den Standards und Richtlinien dieser beiden Organisationen wird gewährleistet, dass diegrundlegenden Anforderungen einer sicheren Versorgungskette für Arzneimittel und Biotechnologie erfüllt sind.

Quellen1Oversees-Dokumentation2Von: „ICH and FDA: A Valuable Cooperative“ von Corrine Knight und Annette Dunn, http://www.CodaCorpUSA.com/blog oderhttp://blog.CodaCorpUSA.com/20103„Preserving the Cool Chain“, Mary Simpson, Edith Penxten, Elie Dechesne, 1 054E Bristol-Myers.pdf, abgerufen am nformation/Guidances/ucm128204.pdf, abgerufen am 25.6.20125ICH Harmonised Tripartite Guideline: Quality of Biotechnical Products: Stability Testing of Biotechnical/Biological Products Q5Chttp://www.ich.org/fileadmin/Public Web Site/ICH Products/Guidelines/Quality/Q5C/Step4/Q5C Guideline.pdf, abgerufen am6Der vollständige Name von ICH ist „International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use“ Quelle: http://www.ich.org/about/faqs.html, abgerufen am 22.5.20127Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products formation/guidances/ucm128204.pdf8Siehe ICH Work Products, „Are the ICH Guidelines ‘standards’?“ http://www.ich.org/about/faqs.html, abgerufen am ons/WarningLetters/2007/ucm076496.htm10Q5 – Stability Testing of Biotechnical/Biological products11Seite 8, Q5– Stability Testing of Biotechnical/Biological products12Seite 9 Stability Testing of New Drug Substances and Products http://www.ich.org/fileadmin/Public Web Site/ICH Products/Guidelines/Quality/Q1A R2/Step4/Q1A R2 ts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart 203, abgerufen am 22.5.2012Die Herkunft eines Arzneimittels ist eine Ursprungsinformation, mit der jeder vorherige Kauf, Verkauf oder Handel eines Arzneimittels,einschließlich der Transaktionsdaten sowie der Namen und Adressen aller beteiligten Parteien identifiziert werden kann. SieheCPG Sec. 160.900 Prescription Drug Marketing Act – Pedigree Requirements unter 21 CFR Teil 203 ncePolicyGuidanceManual/ucm073857.htm, abgerufen am /cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr 205.50, abgerufen am ORAElectronicReadingRoom/default.htm, erhalten durch den Freedom of Information (FOI) Act im FDA elektronischen Leseraum, Zugriff am 22.5.201216Parenteral Drug Association’s „Technical Report No. 39 Revised 2007 Guidance for Temperaure-Controlled Medicinal Products:Maintaining the Quality of Temperature-Sensitive Medicinal Products through the Transportation Environment“ behandelt dieVerfahren zum Qualifizieren der Kühlkettenanwendungen.17„IPEC-Americas Certificate of Analysis Guide for Bulk Pharmaceutical Excipients“ (Glossar, Seite 17) enthält eine Definition für„Akzeptanzkriterien“, die extrapoliert zum besseren Verständnis der Akzeptanzkriterien in Standardarbeitsanweisungen fürpharmazeutische Herstellungsverfahren dient: „Die Spezifikationen und Akzeptanz/Ablehnungsgrenzen, z. B. akzeptable undunakzeptable Qualitätsgrade, mit einem zugehörigen Probenplan, der für die Entscheidung eines Akzeptierens oder Ablehnens einesPostens oder einer Charge von Rohmaterialien, Zwischenmaterialien, Verpackungsmaterialien oder Hilfsstoffen erforderlich sind.“ Esist wichtig festzuhalten, dass Akzeptanzkriterien, die von der IPEC definiert wurden, eine inhärente Definition von Ablehnungskriterienbeinhalten, d. h. alles was außerhalb einer Unter- oder Obergrenze liegt.1819„Quality assurance of pharmaceuticals – A compendium of guidelines and related materials“ WHO, Seite 17 /s14136e.pdf, abgerufen am 28.5.201220Siehe auch: „Quality assurance of pharmaceuticals“ WHO, Seite 27: Abschnitt 7. Contract production and analysisKontaktieren Sie uns:www.vaisala.com/requestinfowww.vaisala.comRef. B211216DE-A Vaisala 2012Code scannen fürmehr InformationenDas vorliegende Material ist urheberrechtlich geschützt. AlleRechte hierfür liegen bei Vaisala und ihren jeweiligen Partnern.Alle Rechte vorbehalten. Alle Logos und/oder Produktnamensind Markenzeichen von Vaisala oder ihrer jeweiligen Partner.Die Reproduktion, Übertragung, Weitergabe oder Speicherungvon Informationen aus den vorliegenden Unterlagen in jeglicherForm ist ohne die schriftliche Zustimmung von Vaisala verboten.Alle Spezifikationen, einschließlich der technischen, können ohnevorherige Ankündigung geändert werden. Der vorliegende Textist eine Übersetzung aus dem Englischen. Bei Widersprüchenzwischen Übersetzung und Original ist die englische Fassungdes Textes maßgebend.

iCh-Richtlinie ICH-Publikation: „Guidance for Industry: Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products“4 (Richtlinien für die Industrie: Q1(R2) Haltbarkeitstests neuer Arzneimittelsubstanzen und -produkte) – hier wird der korrekte Umgang mit Temperaturschwankungen in Ver