mopdf.com

DGPK: Junges Forum - Herzinsuffizienz bei AHF, Herzmedizin Leipzig 20.02.2018Pharmakologische Grundlagen der aktuellenHerzinsuffizienzmedikationMarc Hirt

Herzinsuffizienz - Definition„ Unfähigkeit den Sauerstoffbedarf der Peripherie zu decken, Symptome (Gedeihstörung, Trinkschwierigkeiten,Blässe, Schwitzen) Zeichen(Tachydyspnoe, Tachykardie,Hepatomegalie, 3. Herzton)die aus einer Störung der kardialen Struktur und/oder Funktionmit verringerter Herzleistung und/oder erhöhtem intrakardialenDruck resultieren “Modifiziert nach E. Braunwald „Heart Disease“ 4th edition undder Leitlinie Herzinsuffizienz der European Society of Cardiology, 2016

Herzinsuffizienz – PathophysiologieHerzleistungAdaptiert von Eschenhagen, Nat Med. 2008/Aktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 11. A., Urban u. Fischer

Herzinsuffizienz – PathophysiologieBlutdruckHerzleistungAdaptiert von Eschenhagen, Nat Med. 2008/Aktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 11. A., Urban u. Fischer

Herzinsuffizienz – PathophysiologieBlutdruckHerzleistungAdaptiert von Eschenhagen, Nat Med. 2008/Aktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 11. A., Urban u. FischerSympathikusRAAS

Herzinsuffizienz – ng HerzkraftHerzfrequenzBlutdruckAdaptiert von Eschenhagen, Nat Med. 2008/Aktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 11. A., Urban u. Fischer

Herzinsuffizienz – ng- enzBlutdruckAdaptiert von Eschenhagen, Nat Med. 2008/Aktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 11. A., Urban u. Fischer

KatecholamintoxizitätIsoprenalinWallner et al. Circ Res. 2016;119:865-879

AldosterontoxizitätKontrolleAldosteronWeber KT. N Engl J Med 2001;345:1689-1697.

Herzinsuffizienz – elltodArrhythmien„remodeling“- enzBlutdruckAdaptiert von Eschenhagen, Nat Med. 2008/Aktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 11. A., Urban u. Fischer SympathikusRAAS

Herzinsuffizienz – elltodArrhythmien„remodeling“- enzBlutdruckAdaptiert von Eschenhagen, Nat Med. 2008/Aktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 11. A., Urban u. Fischer SympathikusRAASANPBNP

Herzinsuffizienz – ltodArrhythmien„remodeling“- enzBlutdruckAdaptiert von Eschenhagen, Nat Med. 2008/Aktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 11. A., Urban u. Fischer SympathikusRAASANPBNP

Positiv inotrop wirkende PDEcAMPAMPPDE-HemmerCa2 -Sensitizer

Positiv inotrop wirkende SubstanzenÜberlebensrate (%)10080Placebo (n 224)6040Letalität 53%Milrinon (n 233)20036912Zeit (Monate)1518Packer et al. (PROMISE); NEJM 325:1468, 199121

Herzinsuffizienz - TherapiestrategieHolsteinischer Kurier, 2013

Herzinsuffizienz – elltodArrhythmien„remodeling“- enzBlutdruckAdaptiert von Eschenhagen, Nat Med. 2008/Aktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 11. A., Urban u. Fischer SympathicusRAASANPBNP

Herzinsuffizienz – elltodArrhythmien„remodeling“ SympathicusRAASANPBNP- enzBlutdruckAdaptiert von Eschenhagen, Nat Med. 2008/Aktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 11. A., Urban u. Aldosteron-Rezeptor-AntagonistenBetablocker

Entwicklung der HerzinsuffizienztherapieMcMurray, Eur Heart J 2015

Entwicklung der mmerACE-HemmerACE-HemmerMcMurray, Eur Heart J 2015

Entwicklung der -HemmerBetablockerMcMurray, Eur Heart J 2015

Entwicklung der emmerBetablockerBetablockerAldo. Rez. urray, Eur Heart J 2015

Entwicklung der . Rez. Antag.McMurray, Eur Heart J 2015

Entwicklung der lockerAldo. Rez. Antag.AT1-Antag.AT1-Antag.AT1-Antag.McMurray, Eur Heart J 2015

RAAS-SystemAktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 12. A., 2016

S.H. Ferreira – Entdeckung der ACE-Hemmer

S.H. Ferreira – Entdeckung der ACE-Hemmer

S.H. Ferreira – Entdeckung der ACE-Hemmer

ACE-Hemmer bei Kindernzugelassen ab1. Lebenstagzugelassen ab20 kg KGOff-Label-UseLeitlinie Chronische Herzinsuffizienz, DGPK, 2015

ACE-HemmerÄhnliche Ergebnisse inSOLVD, ATLAS undweiteren StudienCAVE: Kein Effekt von ACE-Hemmern bei FontanzirkulationWilson et al. Heart Lung Circ. 2016

RAAS-SystemAktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 12. A., 2016

Angiotensin-Rezeptor-BlockerOff-Label-Use (lediglich Zulassung für Hypertonus ab 6 Jahren)Keine Studien bei KindernBessere Daten zur Mortalitätsreduktion durch ACE-Hemmerals ARBs bei ErwachsenenHeran et al. Cochrane Review 2012

ACE-Hemmer und AT1-RezeptorAntagonistenReninAngiotensinogen( AminosäurenSubstanz rotease)Angiotensin I(Decapeptid)( Kininase II)inaktive FragmenteAngiotensin II(Octapeptid)AT1-Rezeptor

cIfChronische Herzinsuffizienz (HFrEF)Leitlinie Herzinsuffizienz, European Society of Cardiology, 2016NYHA IV (Ross 10-12)NYHA II-III (Ross 3-9)ACE inhibitor not tolerated/contra-indicated, use ARB.NYHA I (Ross 0-3)Herzinsuffizienztherapie - LeitlinienLeitlinie Chron. Herzinsuffizienz, DGPK, 2015

Beta-BlockerAdrenalinβ1PhosphorylierungTroponin nhibitorPositiv inotropPositiv chronotropPositiv lusitropPositiv bathmotropAktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 8. A., 2004

Troponin nhibitorPositiv inotropPositiv chronotropPositiv lusitropPositiv bathmotropAktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 8. A., 2004

Troponin nhibitorPositiv inotropPositiv chronotropPositiv lusitropPositiv bathmotropAktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 8. A., 2004

Troponin nhibitorPositiv inotropPositiv chronotropPositiv lusitropPositiv bathmotropAktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 8. A., 2004Negativ inotropNegativ chronotropNegativ lusitropNegativ bathmotrop

Beta-Blocker

Beta-Blocker - Wirkung Blockade der überaktiven Sympathikusaktivität Hemmung der Katecholamintoxizität Nekrose Isoprenalin Anti-arrhythmisch plötzlicher Herztod Frequenzsenkung weniger Energieverbrauch

Beta-BlockerMERIT-HFÜberlebensrate (%)100ACEI, Diuretika, Digoxin Metoprolol CR/XL(n 1990)Ähnliche Ergebnisse inCIBIS-II undCOPERNICUS9590ACEI, Diuretikaund Digoxin (n 2001)85Prognose 35%80036912 15 18Zeit (Monate)21Lancet 353:2001, 1999

Beta-BlockerNur zugelassen zur Therapiedes Hypertonus (ab 6 Jahren)Off-Label-UseKeine Zulassung von Carvedilol für Kinder mit Herzinsuffizienznach negativer StudieShaddy et al. JAMA 2007

Chronische Herzinsuffizienz (HFrEF)Leitlinien Herzinsuffizienz, European Society of Cardiology, 2016NYHA IV (Ross 10-12)NYHA II-III (Ross 3-9)NYHA I (Ross 0-3)Herzinsuffizienztherapie - LeitlinienLeitlinien Herzinsuffizienz, DGPK, 2015

Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten

Aldosteron-Rezeptor-AntagonistenNur zugelassen zur Therapie dessek. HyperaldosteronismusOff-Label-Use

Chronische Herzinsuffizienz (HFrEF)Leitlinien Herzinsuffizienz, European Society of Cardiology, 2016NYHA IV (Ross 10-12)NYHA II-III (Ross 3-9)NYHA I (Ross 0-3)Herzinsuffizienztherapie - LeitlinienLeitlinien Herzinsuffizienz, DGPK, 2015

Herzinsuffizienz – elltodArrhythmien„remodeling“ SympathicusRAASANPBNP - enzBlutdruckAdaptiert von Eschenhagen, Nat Med. 2008/Aktories et al., Allg. u. Spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 11. A., Urban u. etablocker

Leitlinien Herzinsuffizienz, European Society of Cardiology, 2016NYHA IV (Ross 10-12)NYHA II-III (Ross 3-9)NYHA I (Ross 0-3)Herzinsuffizienztherapie - LeitlinienChronische Herzinsuffizienz (HFrEF)ARNILeitlinien Herzinsuffizienz, DGPK, 2015

PANORAMA HFMultizentrische Phase I/II Studie zur Dosisfindung, Sicherheit, Verträglichkeit undWirksamkeit von Sacubitril/Valsartan bei Kindern mit HerzinsuffizienzMikro-Granula für Kinder (à 3,125 mg)Folie bereitgestellt von B. Stiller (modifiziert)

PANORAMA HFEinschlusskriterien:· Kinder, 1 Monat – 18 Jahre mit Herzinsuffizienz· Biventrikuläre Physiologie mit systemischem LV· LVEF 40% or SF 20%· NYHA II-IV (6 -18 Jahre) oder Ross II-IV ( 6 Jahre)Ausschlusskriterien:Prim. Endpunkt:Studiengröße· Single Ventricle· HTx-Listung· Akute Myokarditis· 3 Monate nach OP / HK-Intervention· HCM, ISTA, LVOTO· Verträglichkeit, Sicherheit und Wirksamkeitvon Sacubitril/Valsartan· Phase I zur Dosisfindung (n 18-36)· Phase II doppelblind gegen ACE-Hemmer (n 360)Folie bereitgestellt von B. Stiller (modifiziert)

Zusammenfassung ?Die pharmakologische Therapie der chronischen Herzinsuffizienzvon Kindern folgt den gleichen Prinzipien wie bei Erwachsenen: ACE-Inhibitoren (ARBs nur bei Unverträglichkeiten) Betablocker Aldosteronantagonisten (Dreierkombination)Evidenzgrad durchgehend niedrigerBesonderheiten bei univentrikulärer Situation (ACE-Hemmer)ARNIs könnten eine vierte Therapieoption werden

DGPK: Junges Forum - Herzinsuffizienz bei AHF, Herzmedizin Leipzig 20.02.2018 Pharmakologische Grundlagen der aktuellen Herzinsuffizienzmedikation